eのガイドラインにおけるリスク評価と制御

1.はじめに

医薬品の元素不純物の規制ガイドラインは、人間使用のための医薬品の技術要件の調和のための国際評議会（ICH）によって策定されました。日本では、「医薬品の元素不純物のガイドラインに関するメモ」として公開されました（Yakushokushinsahatsu Notification No. 0930-4、評価およびライセンス部門、医薬品および食品安全局、健康、労働省[MHLW]、 2015年9月30日付け）。数年前に公開された日本の薬局方（JP）XVII（2019年6月28日付のMHLW通知番号49）の2番目のサプリメントには、ガイドラインに沿った一般的な情報「医薬品の元素不純物の管理」が含まれています。さらに、2021年6月に発表されたJP XVIIIには、元素の不純物の管理に関する一般通知への追加の規定と、一般的なテスト、プロセス、装置の修正が含まれています。更新は以下に要約されています。

製品リスク評価、元素不純物の制御における重要なタスク、およびその手順について簡単に説明します。リスク評価への例を以下に説明します。

2. JP XVIIIの更新

JP XVIIIは、一般的な通知34に基づく元素純度の制御を新たに組み込み、JP一般テスト、プロセス、および装置の元素不純物に関する規定に従って、JPに登録された医薬品を適切な不純物制御の対象とすることを要求しました。医薬品、薬物、添加物、およびその他の項目は、通知の施行後（2024年6月までに）36か月以内にガイドラインに基づいて、不純物管理に関する要件を満たすために必要です。

テストの規定は、一般情報の一般的なテスト、プロセス、装置の「元素不純物」、および一般情報の「薬物の元素不純物の制御」を統合することにより、テストの規定が開発されました。コンテンツは、ICH Q3Dに登場したクロムへの許容可能な毎日の暴露の修正を反映しています。 2020年6月26日付けのMHLW、MHLWの安全性および環境保健局）。

ガイドラインの発表後に36か月が経過したことを考慮すると、既存の製剤がガイドラインの範囲に含まれることが決定されました。元素の不純物の評価と制御がますます強調されると予想されます。

ICH Elemental Impuritiesガイドラインは、新薬の製造とマーケティングが適用される場合、新薬に適用できますが、JPにリストされているもの以外の処方薬は、ガイドラインの現在の通知の適用範囲の拡大範囲の下で同様の管理の対象となります。 「倫理薬における元素不純物の取り扱いに関するメモ」（2020年12月28日付のYakuseiyakushinhatsu Notification No. 1228-7）によると。

3.リスク評価

元素不純物のリスク評価プロセスは、次の手順で実行されます。

識別
元素の不純物の潜在的なソースとそれらのドラッグプロダクトへの道を特定する

評価
観察された値または予測値と許可された毎日の暴露（PDE）値の比較を通じて、製剤の元素不純物を評価する

要約
リスク評価の結果は要約され、文書化されています。次に、制御手順が適切であるかどうか、またはさらなる制御手順が必要かどうかを考慮します。

これらの手順は、適切な制御手順を確立するために繰り返されます。

3.1。元素不純物の源の識別

以下は、薬物の製造プロセスで考慮される元素の不純物を伴う汚染の潜在的な原因です。

薬物や賦形剤などの製剤成分の製造中に意図的に追加された要素からの残留不純物（例：触媒）
薬物、水、または賦形剤に意図的に追加されておらず、潜在的にその中にある元素の不純物

製造装置から薬物および/または製剤に潜在的に導入される元素不純物。

容器閉鎖システムから薬物や製薬物に浸出される可能性がある元素の不純物。

図1は、製剤の製造プロセスの成分を示しています。リスク評価では、各コンポーネントの潜在的なソースからの元素不純物の量が、製剤の元素不純物の総量に影響を与える可能性があることを考慮に入れなければなりません。

リスク評価には2つの一般的なアプローチがあります。これは、さまざまなコンポーネントの元素不純物に焦点を当てた「コンポーネントアプローチ」と、完成品の元素不純物に焦点を当てた「医薬品アプローチ」です。アプローチで考慮すべき汚染およびその他の要因を図2に示します。これらの汚染源に関しては、公開された文書やそれぞれのサプライヤーの情報やテスト結果などの証拠データが得られ、高い不純物を特定するために取得されます。インパクト。

3.2。元素不純物の評価（PDE値と最大許容濃度の間の変換）

汚染および標的元素の原因を特定した後、製剤の個々の元素不純物は、観測値または予測値とプリセットPDE値を比較することにより評価されます。ガイドラインでは、観測値または予測値を比較する前に、PDE値を最大許容濃度に変換する4つの方法を説明しています。オプション1、2A、2B、および3。コンポーネントアプローチでは、オプション1の中から適切な方法が選択されます。 2a、および2b。製剤アプローチでは、オプション3が変換に使用され、完成品を評価します。 （評価の詳細については、ガイドラインのセクション7を参照してください。）

3.3。元素不純物の制御

ガイドラインでは、制御しきい値をPDE値の30％として定義しています。元素の不純物のレベルが制御しきい値よりも低い場合、追加の制御は必要ありません。レベルが制御のしきい値を超える可能性が高いが、PDE値よりも低い場合、レベルを下げるためにアクションを実行する必要があります。例の対策には、上流の制御、コンポーネントの再選択、コンテナと閉鎖システム、および仕様の確立が含まれます。

不純物のレベルがPDE値を超える場合、さらなる対策が必要です。ただし、技術的に実行可能な対策が利用できない場合、理論的根拠を説明することにより、トレーニング方法に示すような特定の条件、モジュール6のような特定の条件の下でレベルを受け入れることができます。

4.スクリーニングによる一次評価

リスク評価の多くの方法が利用可能です。医薬品アプローチを使用して評価を実行する場合、最初のステップは、製剤の元素不純物に関する定量的データを収集することです。これに続いて、評価される標的要素の識別が続きます。元素の不純物に関する利用可能な定量的データが不十分な場合、医薬品で実際にそれらを定量化する必要があります。ターゲット要素を狭める効果的な方法は、スクリーニング分析を採用して、ICH Q3Dにリストされている24のターゲット要素の最大許容濃度制御しきい値を比較することです。

許容された濃度は、オプション3の最大1日摂取量（2 mL）で非経口PDE値を除算することにより計算されました。この場合、定量の制限は許容濃度以下の10％に設定されました。許可された濃度がクロムなどの他の要素の要素よりも特に高くなっている元素の場合、他の要素と同様に、低濃度での測定の定量の限界を評価することにより、元素の不純物による汚染をチェックできます。

さらに、許可された濃度は、例に示されているように、異なるターゲット要素によって異なります。したがって、希釈作業をスキップし、高い精度を確保するために、ICH Q3D要件に濃度が事前に調整された市販の混合標準ソリューションを使用することにより、標準ソリューションを簡単に準備できます。

この場合、PBとSBは、それぞれの制御しきい値よりも高いレベルで検出されました。したがって、汚染のソース、上流の制御、および必要に応じてこの製品の仕様の確立など、追加の制御が必要であると思われます。

非経口製品の場合、製剤の元素不純物だけでなく、製剤の貯蔵寿命中の浸出パッケージ材料のコンポーネントのリスクにも懸念があります。容器および閉鎖システムからの汚染のリスクは、安定性テストと厳しい条件下でのテスト、またはコンポーネントメーカーから収集された情報からのテストデータに基づいて個別に評価する必要があります。

5.結論

リスク評価の内容を説明するためのスクリーニング評価は、例として非経口産物で説明されています。投与経路、コンポーネント、およびその他の要因に応じて、元素不純物のリスク評価にはさまざまなケースがあり、異なる状況に沿ったアクションを必要とします。製造業者は、ガイドラインだけでなく、日本以外で使用される賦形剤に関する詳細と文献データを示すトレーニングモジュールなどの他のさまざまな情報源にも言及することをお勧めします。セクション2で説明されているように、JPドラッグ製品と非JPドラッグ製品は、ガイドライン通知と新しい薬剤間の規定に基づいて、元素の不純物の制御の要件を満たすために必要であることに注意する必要があります。 JP XVIIIの公式発表の施行。